第一节 细胞培养反应器 行业 存在的问题及应对策略
一、存在问题
目前，生物反应器生产企业大都从事中低档产品生产，以仿制为主，着重于以降低生产成本为目的的零部件替换 研究 。由于这些企业缺乏生物技术 研究 实力，以及工艺、工程、装备一体化的 研究 体系，因而不能随着生物技术的迅猛发展，开展生物反应器的同步开发。目前，我国高端生物技术产品所需的、符合GMP要求的生物反应器仍主要由国外公司提供。因此，当前我国必须大力开发具有自主知识产权的、性能优越的生物反应器，以推动生物技术产业的进一步发展。
二、应对策略
1、完善产品标准
建立生物反应器生产标准、实施IS09001管理是发展生物反应器产业的重要内容，只有这样才能提供符合用户要求及质量稳定的产品。
如 研究 确定生物反应器产品成套加工的工艺技术路线和质量控制措施。在生物反应器制造过程中，对材料、焊接、表面处理、零部件机加工、外购件、易耗品、安装流程、器材仓库管理等全过程都严格实施质量检验。同时，确立并实施原材料、半成品、成品标准。如有关传感器及一些（如空气过滤器、阀件、质量流量计等）关键部件的测试标准，整机性能测试标准，并建立和实施产品质量过程控制程序、整机性能测试标准等。
2、加强关键技术研发
首先，可以从动物细胞反应器的关键部件和材料研制出发，加强装备制造工艺 研究 。然后，结合动物细胞反应过程的工艺特性，实现装备设计与工艺要求的统一。此外，在研制过程中要注意及时吸收最新的技术，如计算机软硬件技术、新材料技术和生物技术等，形成具有自主知识产权的装备。
第二节 行业 发展预测 分析
一、产品需求特点发展预测
1、产值不大，作用大
生物反应器产业本身很难有每年达数十亿元的产值，但其在生物技术产业链中却起着再生产和扩大再生产的作用，达上百亿元以上。有时一个新的生物反应器技术的应用和推广，就可能促进某一生物技术产品的产业化形成，提高生产能力，或降低生产成本，可节约能耗达数十亿元之巨。
2、产品多样性
目前用于生产的细胞和生物材料有微生物、动植物细胞、藻类、各种酶类等。不同细胞或酶有不同特点，因而有不同生物反应器设计要求。
生物反应器种类有气升式反应器和机械搅拌反应器；常规反应器和光生物反应器；好氧和厌氧反应器；液体深层培养反应器和固体发酵反应器；根据不同机械结构划分的反应器；不同控制原理划分的反应器等。此外，生物反应的规模也可由几十毫升到上百M3不等。
由此可见，很难规定几个通用产品进行大批量生产，大多数用户根据自己的 研究 或生产特点，提出不同的定货要求，反应器研制厂家必需有足够的技术力量和经验进行非定型化设计，以满足用户要求。
3、生物过程优化与放大技术
具有先进的生物过程优化和放大能力是生物反应器设计的核心技术。由于在生物反应器中所发生的反应是在分子水平的遗传特性、细胞水平的代谢调节和反应器工程水平的混和传递等多尺度（水平）上发生的。因此，如何利用生物反应器中的多参数检测技术和在线计算机控制与数据处理技术，把细胞在反应器中各种表型数据与代谢调控有关的基因结构 研究 关联起来，是反应器过程优化与放大的重要内容，也是当前国内外竞相发展的具有原创性的知识产权技术，对促进生物技术产业化发展具有重要意义。由此可见，提供包含以上功能并具有自主知识产权的商品化生物反应器应是我国生物反应器产业的重点之一。
4、生物技术发展要求性能更高的生物反应器
为了适应各种生物技术的实验室成果向产业化转化的需要，对生物反应器的性能要求愈来愈高，目前主要表现为：
用于基因工程高密度高表达，符合GMP标准的生物反应器以及一些新技术的应用等。其中关于供氧问题，快速升温、SIP自动灭菌、CIP自动清洗、机械密封、排气处理、取样处理等问题以及培养液成份的流动注射 分析 （FIA） 分析 等都需很好解决。
哺乳类动物细胞大规模培养是当前生产高附加值的糖基化活性蛋白医药产品的重要发展趋势。根据动物细胞无细胞壁，对剪切极端敏感，在细胞生长控制上，要防止细胞分化和细胞凋亡，有时还要考虑对产品糖基化质量的要求。所以反应器要具备低剪切效应，混合性能好等特点，要提供细胞形态在线观察和活细胞数量的传感技术，严格控制反应器的操作条件以及有关防污染的灌注系统、取样系统等都需要 研究 解决。
用于细胞过程生理特性和过程传递特性 研究 的生物反应器研制，其中主要解决用于过程 分析 的各种传感器选型研制和数据处理软件包的研制。特别是近年来随着微生物基因组测序和系统生物学 研究 工作的深入展开，发酵过程检测与控测已经从基于参数传感技术的反馈控制发展为以信息处理为基础的生物过程检测与 分析 。各种谱 分析 与生物反应器实验数据关联起来，提供各种表型数据具有重要意义。因而对反应器设计提出了新的要求。
随着生物技术在各领域的推广应用，用于海洋藻类、微生物肥料、微生态饲料、环境污染处理等大规模细胞培养需要高强度低造价的生物反应器。特别是近年来利用生物质生产燃料乙醇等能源物质的战略部署，需要应用大型高效节能生物反应器降低生产成本。
5、产品型号更新换代与部件技术 研究
生物反应器是多专业技术发展的综合体，由于反应器零部件技术的进步，必须及时更新产品设计，为用户提供性能更好且价格合理的反应器产品。这些零部件技术包括计算机软硬件技术、各种传感技术、反应器流型设计，新机械结构和材料等等。此外，随着信息处理技术的发展，如何实现大批量数据处理、贮存与通信，把生物信息学与过程信息结合起来实现复杂生物系统的 分析 与控制，也以软件包的形式逐渐从实验室 研究 走向商品化。
6、产品生产的标准化、规范化
作为商品化装置的市场化，建立生物反应器生产标准，实施IS09001管理是发展生物反应器产业的重要内容，只有这样才能提供合符用户要求及质量稳定的产品。主要内容有：
产品装置成套加工的工艺技术路线的确定与质量控制 研究 。在生物反应器制造过程中，如材料、焊接、表面处理、零部件机加工、外购件、易耗品…、直到安装流程工艺、器材仓库管理…等都要严格实施质量检验；
原材料、半成品、成品标准等的确立与实施。如有关传感器及一些如空气过滤器、阀件、质量流量计等关键部件的测试标准的建立与 研究 ，整机性能测试标准的建立与 研究 ；
产品质量过程控制程序的确立与实施等；整机性能测试标准的建立与 研究 。
7、高品质的售后技术支持
由于生物反应器中的反应是在基因、细胞和反应器工程水平上多尺度发生的，因而真正利用生物反应器实现过程优化是有难度的，从理论到实践的提高，并进一步在生物技术产品生产中发挥作用，需要有一个过程，应该把售前宣传和售后服务等与整体应用技术提高结合起来才能取得好的效果。
二、 行业 发展趋势 分析
1、以代谢流 分析 为核心的生物反应器
长期来发酵过程优化与放大所依据的基本思想和方法是采用经典动力学为基础的最佳工艺控制点为依据的静态操作方法，实质上这只是化学工程宏观动力学概念在发酵工程上的延伸。例如，用氨水调节pH时，关心的是最佳pH值，却不注意氨水加量的动态变化及其与其他参数的关系。在溶解氧浓度（DO）测量与控制时，关心的是最佳DO值或临界值，不注意细胞代谢时的耗氧率。显而易见，用在以活细胞代谢为主体的发酵过程就有很大的局限性，应该重视细胞代谢流的存在。
随着过程传感技术和计算机技术的发展，国家生化工程技术 研究 中心（上海）设计了一种用于生物过程多尺度 研究 的新概念发酵装置（已由上海国强生化工程装备有限公司组织生产，定型为FUS-50L（A）），该装置以生物反应器中物料流检测的观点，具有十四个以上在线参数检测或控制，并集中力量开发了一个适应多种反应器特点，融合多种过程理论和控制理论，便于发酵过程工艺 分析 和优化操作的软件包。在鸟苷发酵过程中，从反应器测量参数上发现了细胞代谢流迁移，由此实现了过程优化[]。该产品先后成功地在青霉素、红霉素、饲料金霉素、链霉素、黄霉素、泰乐霉素、棒酸、鸟苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程疟疾疫苗、基因工程植酸酶、胰岛素原（PIP）、基因工程必特螺旋霉素等多种产品上发酵优化应用取得了大幅提高发酵单位能力，其优化结果一般可由几十升发酵罐直接放大到上百立方的工业生产发酵罐。
2、带pH测量与补料控制的摇床──摇床应用技术的发展
20世纪三十年代摇床问世以来，摇床就作为生物反应过程中必备的一种专用设备，用于微生物、动植物细胞菌种筛选、种子扩大培养等。由于摇床设备的特点，不能实时测量培养过程中的有关参数以及过程补料控制，因此长期以来一直以摇床的放瓶结果作为实验数据。当用来作为诸如菌种生理特性变化、培养基成分的作用以及温度、pH等环境条件变化等 研究 的依据时,实际上是一种缺乏过程 研究 的静态 分析 方法。这种方法的局限性是很显然的，例如以这种方法作为菌种选育后技术时，传统摇瓶筛选方法往往缺乏补料或供氧不足，并不一定处于代谢流分配最合理的状态，由此将出现严重的高产菌株漏筛现象。因此，国内外有关公司己注意开发带pH测量的摇床，并形成产品。
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