第一节 宏观经济环境 分析
一、2005-2009年我国宏观经济 发展 分析
2005-2010年我国GDP增长变化情况
单位：亿元，%
2009年5月-2010年4月我国CPI指数同比增长变化情况
二、2010年我国宏观经济走势预测
2009年，我国成功地应对国际金融危机和世界经济衰退带来的巨大冲击，经济增长达到8.7%的速度，明显超过了年初制定的保8％的预期目标。2010年我国的经济走势会好于去年，企稳回升的势头能够延续下去。中国经济内部增长潜力巨大，尽管未来经济增长速度会放缓到10％以下，但潜在增长率仍可保持在9％左右。综合考虑国内经济增长潜力、2009年出台的经济刺激计划在2010年的延续作用，以及世界经济复苏的势头，结合国务院发展 研究 中心宏观部的模型预测，预计2010年我国经济增长至少将回升到9％以上，出口增长10％左右，居民消费价格指数可以控制在3％。如果世界经济复苏更为有力，中国经济增长速度很可能超过10％。
第二节 政策、法规环境 分析
一、 行业 基本政策方向 分析
1、《机械搅拌式动物细胞培养反应器》标准草案征求意见
本标准是根据国家工业和信息化部【2009】260号标准计划制定的。
1 范围
本标准规定了机械搅拌式动物细胞培养反应器的术语和定义、型号标记、要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输和贮存。
本标准适用于疫苗、抗体、基因重组蛋白药物等生物制药中进行动物细胞培养的机械搅拌式动物细胞培养反应器(以下简称反应器)。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
GB 150-1998钢制压力容器
GB/T 191包装储运图示标志
GB/T 6388运输包装收发货标志
GB/T 9969工业产品使用说明书
GB/T 10111-2008随机数的产生及其在产品质量抽样检验中的应用程序
GB/T 13306标牌
JB/T 4711 压力容器涂敷与运输包装
JJG 1049-1995 温度传感器动态响应校准
JJG 105-2000 转速表检定规程
YY/T 0216制药机械产品型号编制方法
压力容器安全技术监察规程（1999版）国家质量技术监督局
中华人民共和国药典（2010年版二部）国家药典委员会
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本标准。
3.1机械搅拌式动物细胞培养反应器 Stirred-tank bioreactor for animal cell cultivation
利用动物细胞的生物学特性，在体外进行增殖培养的机械搅拌式反应器。
3.2批培养 batch culture
在反应器中一次性加入培养液并接种细胞，调节培养环境的温度、pH、DO及搅拌转速，不添加也不排出培养液直至培养结束的一种细胞培养方式。
4 型号标记
4.1型号编制
型号的编制应符合YY/T0216的规定。
PLJ
规格代号：罐体体积（L）
特征代号：机械搅拌式
型式代号：立式
功能代号：培养罐
4.2标记示例
PLJ650型：表示罐体体积为650L的立式机械搅拌式动物细胞培养反应器
5 要求
5.1材料要求
反应器罐体等受压元件材料应符合GB150-1998中4.1的规定，与培养物直接接触的零部件均应无毒、耐热、耐腐蚀、不脱落，不与所生产的药物或有要求的工艺介质发生化学反应或吸附，均应有质量证明书。
5.2受压零部件设计与制造要求
反应器罐体的设计、制造、检验和验收应符合GB150-1998和《压力容器安全技术监察规程》（1999版）的有关规定，设计和制造企业应具有相应的资格证书；压力表和安全阀应灵敏、可靠。
5.3外观要求
5.3.1反应器罐体外表面应光滑，镀（涂敷）层均匀，色泽一致。
5.3.2反应器控制柜的元器件布局合理，接线美观；管道及阀件排列应整齐有序，固定牢固；控制柜面板上的仪表及管道上的阀门应有清晰的标识，并且管路上有介质流向标识。
5.4性能要求
5.4.1温度控制：罐体温度控制精度为±0.2℃。
5.4.2转速控制：搅拌转速在(50－150)rpm范围内，控制精度为±5rpm。
5.4.3pH控制：pH值控制精度±0.02。
5.4.4DO控制：DO值控制精度±10％空气饱和度。
5.4.5无菌试验：灭菌后的罐体及管道系统应无菌。
5.4.6细胞生长试验：CHO细胞培养72h，细胞密度不低于1.0×106cells/mL，细胞活率不低于90%。
6 试验方法
除非另有说明，在试验中仅使用确认为 分析 纯的试剂和中华人民共和国药典2010年版中规定的纯化水。
6.1材料检验
查验相应部件的材质质量证明书，当不能证明材料质量时，应按其相应材料的试验方法进行检验。
6.2受压零部件设计与制造检验
查验设计和制造企业的资质证明文件；查验罐体压力容器质量证明文件；查验压力表、安全阀的质量证明文件。
6.3外观检验
6.3.1目测反应器罐体是否外表面光滑，镀（涂敷）层均匀，色泽一致。
6.3.2目测控制柜元器件的布局及接线情况是否合理美观；管道及阀件的排列及紧固是否牢固；查看标识是否正确、齐全。
6.4性能检验
6.4.1温度控制检验
6.4.1.1试验材料
平衡盐溶液：配制方法见附录A.
6.4.1.2试验步骤
6.4.1.2.1向反应器罐体中加入适量平衡盐溶液，反应器加热系统中加入足量的纯化水。
6.4.1.2.2开启搅拌自动控制，转速设定为50rpm；开启温度自动控制，温度设定为37℃。
6.4.1.2.3温度升至设定温度并自动运行30min后，进行温度控制检测，检测温度用仪器应符合JJG1049-1995的规定。
6.4.1.2.4在60min内每隔10min测定一次温度，共测定7次。计算±（最高温度-最低温度）/2，其结果应符合5.4.1条的规定。
6.4.2转速控制检验
6.4.2.1将反应器转速分别设定为50rpm、100rpm、150rpm，运行平稳后测定转速，测定用转速表应符合JJG105-2000的规定。
6.4.2.2分别在10min内每隔2min测定一次转速，每个设定值测定6次。计算±（最高转速-最低转速）/2，其结果应符合5.4.2条的规定。
6.4.3pH控制检验
6.4.3.1试验材料
6.4.3.1.1平衡盐溶液：配制方法见附录A。
6.4.3.1.1碱液：称取碳酸氢钠75g，精确至0.01g，加纯化水1000ml，混匀即得。
6.4.3.2仪器设备
二氧化碳气瓶
6.4.3.3试验方法
6.4.3.4.1用pH标准液校正pH电极，将电极安装于反应器上；
6.4.3.4.2将碱液用硅胶管连接于反应器进液管，硅胶管安装于反应器碱液控制泵上；
6.4.3.4.3将二氧化碳气瓶用气管连接于反应器上；
6.4.3.4.4向反应器罐体中加入平衡盐溶液至工作体积，加热系统中加入足量的纯化水；
6.4.3.4.5开启反应器温度和转速自动控制，温度设定为37℃、转速设定为50rpm，反应器温度升至设定温度并自动运行30min后，进行pH控制试验，pH电极应经过校验符合精度要求范围。
6.4.3.4.6手动操作向反应器中通入二氧化碳气体或加入碱液，调整反应器pH为7.10-7.15；
6.4.3.4.7将pH控制设定为7.2，开启反应器pH自动控制，记录反应器60min内运行的最高和最低pH值，计算pH控制精度为±（最高pH值-最低pH值）/2，应符合5.4.3条的规定。
6.4.4DO控制检验
6.4.4.1试验材料
平衡盐溶液：配制方法见附录A。
压缩空气
6.4.4.3仪器设备
氮气瓶
6.4.4.4试验方法
6.4.4.4.1用氮气和压缩空气或其他适宜方法校正DO电极；
6.4.4.4.2将压缩空气管路和氮气瓶用气管连接于反应器上；
6.4.4.4.3向反应器罐体中加入平衡盐溶液至工作体积，加热系统中加入足量的纯化水；
6.4.4.4.4开启反应器温度和转速自动控制，温度设定为37℃、转速设定为50rpm，反应器温度升至设定温度并自动运行30min后，进行DO控制试验；DO电极应经过校验符合精度要求范围。
6.4.4.4.5反应器DO控制设定为40%空气饱和度，开启反应器DO自动控制，待反应器运行30min后，记录反应器60min内运行的最高和最低DO值，计算DO控制精度为±（最高DO值-最低DO值）/2，应符合5.4.4条的规定。
6.4.5无菌试验
6.4.5.1试验材料
6.4.5.1.1高压灭菌型MEM细胞培养基：按使用说明书配制；
6.4.5.1.2硫乙醇酸盐培养基，按使用说明书配制；
6.4.5.1.3改良马丁培养基，按使用说明书配制。
6.4.5.3试验步骤
6.4.5.3.1向反应器罐体中加入高压灭菌型MEM细胞培养基至工作体积，连接反应器蒸汽管路，121℃蒸汽高压灭菌30min，冷却至35℃；
6.4.5.3.2开启反应器自动控制，设定温度为35℃、pH为7.2、DO为40%空气饱和度、转速为50rpm，培养48h；
6.4.5.3.3从反应器罐体中无菌取样，按《中华人民共和国药典》（2010年版二部）附录ⅪH无菌检查法进行,应符合5.4.5条规定。
6.4.6细胞生长试验
6.4.6.1方法提要
在反应器中接种一定数量的CHO细胞，使用无血清培养基采用批培养方式进行CHO细胞悬浮培养，细胞生长72h时，取样镜检并细胞计数，计算细胞密度及活率，评价反应器的细胞生长功能。
6.4.6.2试验材料
6.4.6.2.1细胞种类：CHOdhrf-缺陷细胞悬浮培养株。
6.4.6.2.2细胞培养液：CHO细胞无血清无动物组分细胞培养液。
6.4.6.2.3平衡盐溶液：配制方法见附录A。
6.4.6.2.40.4%台盼蓝染液：称取台盼蓝0.4g，精确至0.01g，加纯化水100ml，完全溶解后过滤即得。
6.4.6.3仪器设备
6.4.6.3.1倒置显微镜。
6.4.6.3.2血球计数板。
6.4.6.3.3盖玻片：无水乙醇浸泡并擦干。
6.4.6.4运行参数
温度：(37±0.2)℃
DO：(40±10)%
pH：7.2±0.02
转速：（100±5）rpm
6.4.6.5试验步骤
6.4.6.5.1种子细胞扩增
复苏CHO细胞摇瓶传代2-3次，使用反应器或其他培养设备扩增细胞，使细胞数量及活率达到反应器悬浮培养的接种要求。
6.4.6.5.2反应器悬浮培养
6.4.6.5.2.1将CHO细胞接种于反应器中，添加细胞培养液至工作体积，使细胞接种密度为2.5×105cells/mL、细胞活率不低于90%。
6.4.6.5.2.2采用批培养方式，控制反应器运行参数，在温度(37±0.2)℃、转速（100±5）rpm、DO(40±10)%、pH7.2±0.02条件下进行悬浮培养，培养72h。
6.4.6.5.3细胞计数
6.4.6.5.3.1细胞染色：吸取细胞悬液，用平衡盐溶液稀释至合适浓度，与台盼蓝染液1：1混匀，置2～3min，使计数板四角大方格中的细胞数应为200-300个细胞。
6.4.6.5.3.2将盖玻片盖于计数板中心的计数室上方。沿盖玻片边缘点加染色后的细胞悬液使其通过毛细作用自然渗入，不要留有气泡，不要外溢，显微镜下计数。活细胞未着色，死细胞为蓝色。
6.4.6.5.3.3观察计数板四角大方格中的细胞数，细胞压中线时，一般遵循“计左不计右，计上不计下”的原则。将计数板观察的细胞数代入下列公式：
计数板观察细胞数×104×稀释倍数/4＝cells/mL
计数板观察活细胞数/细胞总数×100%＝细胞活率
6.4.6.6 分析 结果的表述
CHO细胞反应器培养72h，细胞呈圆形，透亮，表面光滑，正常细胞形态参见附录B，密度应不低于1.0×106cells/mL，细胞活率应不低于90%。
2、生物医药等战略性新兴产业发展“十二五” 规划 将出台
由发改委牵头制定的生物医药产业复兴 规划 ，正在紧张制定中。
国度‘十二五’ 规划 ，将以战略性新兴产业为主导，转变经济开展方式。而这次生物医药复兴将归入到‘十二五’ 规划 中，成为中心战略支持新兴产业之一，作为重点培植开展的对象。
据理解，战略新兴产业包括：新动力、新资料、节能环保、生物医药、生物育种、生物制造、信息网络、新动力汽车等范畴。估计年内国度将出台《战略性新兴产业开展“十二五” 规划 》。
生物医药复兴归入到战略性新兴产业开展“十二五” 规划 ，这意味着，国际医药 行业 将迎来国度更多的政策和资金支持。
二、2005-2009年 行业 重点政策、法规
1、环保政策的出台
《制药工业污染物排放标准》于2008年1月1日开始实施，原料药企业的排污标准大为提高，短期来看，对原料药企业带来了较大的成本压力。
许多中小企业在认证之后的短短的几年时间里，因资金的困难的尴尬，还没有进行生产，获得利益，马上又面临新的问题，又要投入大量的资金，进行全面的改造，达到《制药工业污染物排放标准》才能进行生产。由此看来，医药原料药生产企业，不可避免地面临又一次新的整合和洗牌，有的企业也将在这次洗排中被“洗掉”和被“整合掉”。这是我国医药原料药 行业 面临的又一个无法回避的严峻现实。
为了达到国家环保总局颁发的《制药工业污染物排放标准》，维持企业的生存和发展，随之而来的是，企业马上就着手进行改造，将会大量占用生产企业的时空资源，从资金和生产场地两个层面上来看，都会严重影响医药原料药的正常生产。2007年，国家对于污染严重的医药原料药生产企业和品种实行了停产限产的强制措施，使得部分品种的生产和市场供求关系出现了“小牛拉大车”的状况，医药原料药的总体行情基本是维持在供应紧张的大环境条件下。
2、我国在2002年8月颁布了《实验室认可准则在微生物检测实验室的应用说明》，明确要求实验室应建立和保持有效的适合试验范围的培养基质量控制程序，对自备和商品培养基都需要评估，不得使用不符合要求的培养基。国家卫生部2002年4月发布了“商业性微生物培养基质量检验规程”WS/T232-2002 行业 标准，规定了制造商和用户对商品微生物培养基质量检验的实验过程。2003年以国家标准的形式规范了食品微生物检验中所用培养基的成分、制法、实验方法和结果等内容。2004年国家食品和药品监督管理局将用于医院化验室培养细菌的微生物诊断鉴定培养基作为Ⅱ类医疗器械管理，并将商品胰酪胨大豆肉汤等22种培养基质量标准的起草制定列于2004年医疗器械强制性 行业 标准项目计划中，利用5～10年的时间完成各种商品培养基质量标准的研制和质量保证工作。我国商品培养基生产、经营和使用的管理将日趋严格，并且逐步纳入标准化、规范化和法制化管理体系。
3、促进生物产业加快发展的若干政策
2009年5月，国务院原则通过《促进生物产业加快发展的若干政策》，并提出要在财税政策和融资渠道等方面给予支持。从长期看，政府将持续出台相关 产业政策 支持生物制药 行业 发展。
三、 行业 相关标准
2007年4月13日，中华人民共和国国家发展和改革委员会第22号公告批准了《哺乳类动物细胞培养基》等151项 行业 标准，并于2007年10月1日实施。
中华人民共和国化工 行业 标准《哺乳类动物细胞培养基》，标准编号HG/T3935-2007，由中华人民共和国国家发展和改革委员会计划、审批、发布，由全国化学标准化技术委员会有机分会（SAC/TC63/SC2）归口，北京清大天一生物技术有限公司起草。
根据《中华人民共和国标准化法》，我国的标准分四级，即：国家标准、 行业 标准、地方标准和企业标准。其中国家标准、 行业 标准分为强制性标准和推荐性标准。化工 行业 标准《哺乳类动物细胞培养基》为推荐性标准。
该标准规定了哺乳类动物细胞培养基的要求、试验方法、检验规则及标志、包装、运输、贮存。
该标准首次提出了细胞培养基成分的概念和要求，按国内目前的习惯，生物制药企业在采购和使用细胞培养基时主要根据细胞培养基的名称来选择培养基，如MEM、199等。但实际上每个品种都存在亚型，如MEM细胞培养基有过滤灭菌和高压灭菌之分；有Earle’s盐和Hanks’盐之分；有的还含有非必须氨基酸等。
国际上药品申报和管理对细胞培养基的要求不仅是名称，更重要是成分。动物来源成分是被限制甚至禁止采用的。生物制药企业在评审和选择细胞培养基供应商时通常要求该企业提供以下文件：
1、无血清、无动物组分声明
2、蛋白成分说明（主要指无血清细胞培养基成分中的植物蛋白或重组蛋白）
3、其它成分表（无需配比）
该标准规定了批量的概念：使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批，每批须检验。对于生产企业来说，如果没有最终混匀设备，则每一个独立的球磨缸就是一个批号，而不能把不同球磨缸的产品合用一个批号。
在检验项目中，根据生物制药质量要求，设定了细菌内毒素、微生物限度检测指标，以及细胞生长试验的检验要求和方法。
《哺乳类动物细胞培养基》化工 行业 标准的制定与实施，填补了国内空白，对规范细胞培养基 行业 管理、净化市场、促进生物制药技术健康发展将发挥巨大作用。
免责申明：本文仅为中经纵横 市场 研究 观点，不代表其他任何投资依据或执行标准等相关行为。如有其他问题，敬请来电垂询：4008099707。特此说明。
