第一节 胰岛素 行业 概述
一、胰岛素的定义
胰岛素（Insulin）是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素由A、B链组成，共含51个氨基酸残基，能增强细胞对葡萄糖的摄取利用，对蛋白质及脂质代谢有促进合成的作用。
二、胰岛素的特性
胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。
第二节 胰岛素的主要特点及分类
一、胰岛素的特点
化学本质：蛋白质
分子式：C257 H383 N65 O77 S6
分子量：5807.69
性状：白色或类白色的结晶粉末
熔点：233℃（分解）
比旋度：-64°±8°(C=2,0.003mol/L NaOH)
溶解性：在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶；在矿酸（无机酸）或氢氧化碱溶液中易溶。
酸碱性：两性，等电点pI5.35-5.45。
二、胰岛素的分类
1、按来源不同分类
1）动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。
2）半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。
3）生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。
2、按药效时间长短分类
1）超短效：注射后15分钟起作用，高峰浓度1~2小时。
2）短效(速效)：注射后30分钟起作用，高峰浓度2~4小时，持续5~8小时。
3）中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后2~4小时起效，高峰浓度6~12小时，持续24~28小时。
4）长效(鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后4~6小时起效，高峰浓度4~20小时，持续24~36小时。
5）预混：即将短效与中效预先混合，可一次注射，且起效快(30分钟)，持续时间长达16~20小时。
市场常见的有30%短效和70%中效预混，和短、中效各占50%的预混两种。
第三节 胰岛素发明与 研究 进展
一、胰岛素发明
胰岛素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现。1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。至今用于临床的胰岛素几乎都是从猪、牛胰脏中提取的。不同动物的胰岛素组成均有所差异，猪的与人的胰岛素结构最为相似，只有B链羧基端的一个氨基酸不同。80年代初已成功地运用遗传工程技术由微生物大量生产人的胰岛素，并已用于临床。
胰岛素问世以来，其剂型、浓度、来源、纯度及给药途径不断推陈出新，为糖尿病患者带来了更多选择与获益。1936年，首个长效胰岛素——精蛋白锌胰岛素（PZI）问世。1946年，中效低精蛋白胰岛素（NPH）问世。1965年，中国学者首次人工合成了具有全部生物活性的结晶牛胰岛素。1996年，FDA批准首个重组人胰岛素类似物上市。2004年，首个长效重组人胰岛素类似物——甘精胰岛素获准上市，这些大事件无疑体现了人类对胰岛素孜孜不倦的探索脚步。
二、胰岛素 研究 进展
胰岛素从技术水平上来看，大致经历了三代：动物胰岛素（低端，一代胰岛素），重组人胰岛素（终端、二代胰岛素）和胰岛素类似物（高端、三代）。
第四节 国际胰岛素 行业 发展轨迹综述
一、国际胰岛素 行业 发展历程
本世纪初由于科学技术水平的突飞猛进，使得加拿大多伦多大学的 研究 小组最终于 1922年完成了对胰岛素的发现、分离及临床应用。此后，为了满足临床应用的需要，丹麦的诺和诺德公司于1923年率先开始了胰岛素的商业化生产。并且美国的礼来公司也开始了动物胰岛素的生产。但是，当时生产的胰岛素均为短效胰岛素，由于这些胰岛素持续时间太短，需要患者一天内接受多次胰岛素注射才能保持稳定的血糖控制。因此，临床上对作用持续时间较长的胰岛素的需要，引发了胰岛素生产史上的又一次革命性的突破。1936年丹麦诺和诺德公司的Hagedorn首先发现，胰岛素与鱼精蛋白进行结合后，胰岛素的作用持续时间可以被有效地延长，这一发现使得中效胰岛素最终问世，并且为了纪念它的发明者Hagedorn医生，人们将这种胰岛素称为NPH(中性鱼精蛋白Hagedorn)胰岛素。
在胰岛素工业生产的早期，所有胰岛素制剂均呈酸性。这是因为只有在酸性环境中外源性蛋白质才可以被溶解，并且可以保护胰岛素不会被胰腺酶污染，而发生降解，这一情况直到1961年才由丹麦的诺和诺德公司解决，中性胰岛素制剂终于得以问世。并且为了提高胰岛素制剂的纯度，丹麦的诺和诺德公司于1973年生产出了纯度非常高的"单组份"胰岛素，在这种胰岛素制剂中，主要污染物--胰岛素原的浓度被降低至1ppm以下。
由于动物胰岛素是一种异体蛋白，有可能使人体形成抗胰岛素的抗体，为疾病的治疗带来不必要的麻烦，但是，人胰岛素的工业化生产彻底解决了这一问题。于80年代，丹麦的诺和诺德公司率先开始了通过基因工程，或者称为重组DNA 的方法开始了人胰岛素的工业化生产。几乎与此同时，美国的礼来公司也开始了人胰岛素的生产。在生产技术上，两家公司略有不同。丹麦诺和诺德公司是将人胰岛素基因植入到酵母菌中，酵母菌生长繁殖时就会产生人胰岛素，并且酵母菌可以将所产生的人胰岛素可以直接分泌到菌体外，故无需研碎菌体就可以得到人胰岛素。而美国礼来公司是将人胰岛素基因植入到大肠杆菌中，再由大肠杆菌生产胰岛素，但是由于大肠杆菌无法将胰岛素分泌到菌体外，故需将菌体研碎后，才能得到人胰岛素。
二、国际胰岛素 行业 发展面临的问题
以前打胰岛素要用注射器打，针头比较大，扎起来很疼，而且针管消毒也比较麻烦，所以那时候打胰岛素比较复杂，那时糖尿病人如果打胰岛素，出门也很困难，要带着很多东西，因为针管要消毒，同时胰岛素的剂量把握也不是很准确，注射装置方面存在很大的问题。现在的注射装置跟以前已经不可同日而语，可以说非常先进，有胰岛素注射笔，把胰岛素装在一支笔中，对剂量可以精细调节，注射针头也特别细，而且针头也都经过特殊的处理了，打起来造成伤害也很小，疼痛感非常小，现在的糖尿病人拿着一只笔就可以走遍天下了。
胰岛素如果使用不当会导致低血糖发生。胰岛素使用的两大障碍，一个是低血糖的问题，另外一个就是体重增加的问题，因为胰岛素是体内唯一一个促合成激素，用了以后或多或少会有体重的增加，尤其是量使用大的情况下，这个问题确实存在。低血糖严重以后，机体很多重要的器官，像大脑、生殖器官等一些很重要的组织器官是单纯靠葡萄糖供氧，所以低血糖对这些组织的损伤就很大，会导致认知功能的下降，神经调节的紊乱，甚至导致昏迷或者丧失生命。
三、国际胰岛素 行业 技术发展现状及趋势
现阶段，如何利用新技术保护口服胰岛素在胃肠道中不被破坏，并且又能恰到其时地释放药物成为医药界关注的焦点。目前，相关的 研究 涉及包肠溶衣制剂、酶抑制剂或保护剂、吸收促进剂、微球与毫微囊、脂质体、微乳等。这些新型制剂的开发如果能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的失活性和不稳定性问题，将会成为非注射型胰岛素 研究 的重大突破，并会产生巨大的商业价值。除了口服制剂外，经皮、颊黏膜、鼻腔等给药途径也是非注射型胰岛素研发的重点，但由于生物利用度、制剂的质量标准及稳定性等问题尚未完全解决，如今，这些相关的 研究 仍在进行中。
国外在研的成熟胰岛素药物
胰岛素治疗虽然延长了糖尿病病人的生命，但它无法防止可导致死亡的糖尿病并发症，如视网膜病，神经病，肾病和血管病等。采用全器官移植的方法来治疗糖尿病又存在器官来源和免疫排斥的问题。因此，移植作为人工内分泌胰脏的包囊胰岛有广阔的应用前景，它比全器官移植有许多优越性，在移植的胰岛和宿主的免疫系统之间因有半透膜作为物理屏障，能为糖尿病人提供不受免疫排斥的正常胰岛，而胰岛就不仅分泌胰岛素，也可按生理需要分泌高血糖素、生长抑素，胰多肽等激素，还可能分泌其他胰岛蛋白，这种治疗法可能完全防止和糖尿病有关的并发症，并使糖尿病痊愈，目前的发展方向是制备和应用更优良的生物相容的半透性囊膜。
第五节 国际胰岛素 市场发展 现状
一、世界胰岛素市场分布情况
1998年WHO资料表明，全世界已有糖尿病病人1.48亿，预计到2025年将达到3个亿。发达国家如欧洲的奥地利、德国、意大利、法国、比利时等国家的糖尿病的患病率与死亡率都逐年增加。日本同期糖尿病的患病率增加5倍，死亡率增加2～3倍。经济实力较强的发展中国家，如新加坡、马来西亚等的糖尿病患病率呈现高速增长趋势。WHO资料表明，1995年发展中国家糖尿病患病人数占全世界的60%，到2025年预计将占80%。如新加坡，1975年华人糖尿病患病率为1.6%，1985年已增加到4%，1992年则达8%。其患病率增长如此之快，与发展中国家经济的发展，食物结构的明显改变(高热量、高脂肪、精细食品增多)，以及生活习惯的变化(体力劳动和运动锻炼减少)密切相关。
由于受地理环境、社会经济、种族特征等因素的影响，不同地区的糖尿病患病率存在很大差异。如按WHO的标准进行比较，30～60岁人群的糖尿病标化患病率意大利为7.7%；美国白人为5.5%～7.2%，黑人为8.5%～14%；印度为3.7%；中国大庆为1.6%。同一国家的不同地区，糖尿病的患病率和死亡率也不同，经济发展速度越快的地区，糖尿病的患病率和死亡率越高。文化背景不同，生活方式不同，遗传基础不同所致不同人群的糖尿病患病率的差异也很大。如美国成人糖尿病患病率不论男女都是黑人高于白人；在新加坡，印度人的糖尿病患病率最高，马来人次之，华人最低。近年来，国外有学者 研究 表明越是在工业化程度低、保留传统生活习惯程度高的民族中糖尿病和糖耐量受损的患病率小于3%，而在工业化和现代化国家人群中则患病率明显增高，有的高达20%。
二、2009年世界胰岛素销售市场 分析
2010、2030年世界糖尿病发病趋势
糖尿病发病的性别和年龄分布图
近年全球胰岛素市场状况
三、2009年全球新型胰岛素研发情况
国际市场上已有形形色色的胰岛素注射笔产品。而美国PIC公司新推出的一种胰岛素笔，其笔身上不仅有精确刻度，而且附有一片塑料放大镜，可供那些视力欠佳的糖尿病患者在使用时看清楚刻度，避免使用胰岛素剂量过大引起低血糖症状（这会有生命危险）。这种胰岛素笔受到众多老年糖尿病患者的青睐。
一个国际 研究 小组日前发现，一旦胰腺中生成胰岛素的胰岛β细胞全被破坏，那么胰腺中就会有其他细胞出来“救急”，“变身”为胰岛β细胞。这一发现表明，胰岛β细胞可以“再生”，这也许有助于医学专家重新设计对糖尿病的疗法。一般而言，胰腺中的胰岛α细胞负责制造胰高血糖素，胰岛β细胞负责制造胰岛素。但日本奈良尖端科学技术大学院大学和瑞士日内瓦大学 研究 人员通过小鼠实验表明，这种分工并不是不可改变的。
第六节 世界部分国家胰岛素市场 发展 分析
一、2008-2009年美国胰岛素市场 分析
根据美疾控中心的数据，在1995年至1997年间，美国平均每年每千人中新增糖尿病患者4．8人。在2005年至2007年间，这一数字升至9．1人。
数据还显示，2007年美国新增160万20岁以上的糖尿病患者，目前美国的糖尿病患者总人数达到2300万人，而且仍在快速增长。
美疾控中心说，美国新增糖尿病患者中90％患的是Ⅱ型糖尿病，造成这种糖尿病的主要原因是活动少和身体过于肥胖。
北美和加勒比海地区糖尿病预测
二、2008-2009年法国胰岛素产品 分析
2007年，法国20-79岁之间的成年人口大约为4545.5万，其中糖尿病患者占8.4%。
三、2008-2009年英国胰岛素市场 分析
英国糖尿病慈善基金会的统计表明，英国目前大约有700万人患有前驱糖尿病，他们罹患Ⅱ型糖尿病的几率是正常人的15倍之多。英国糖尿病慈善基金会负责人斯莫尔伍德称，大约15％的英国人有患糖尿病的风险。
据英国媒体报道，前驱糖尿病患者血液中的葡萄糖含量比正常水平要高，很容易发展成Ⅱ型糖尿病。前驱糖尿病还会对心脏和循环系统造成损害。
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