第一节 产品定义、性能及应用特点
1、定义
纤维蛋白胶，又称纤维蛋白封闭系统或纤维蛋白黏合胶。是一种天然的细胞外基质，因其生物相容性、可塑性良好，具有一定的弹性和黏附能力，易被组织吸收，无细胞毒性，制备方便，近年来被广泛用于骨组织工程中。
2、作用机理及理化性质
纤维蛋白胶是利用哺乳类动物或人的血液中有关成分，通过人工提取而来。制剂由2部分组成：
1）浓缩纤维蛋白原，XⅢ因子和抑肽酶，其中纤维蛋白原含量与凝固的强度、止血效果、黏合力直接相关；
2）凝血酶粉及其溶解剂氯化钙。凝血酶的浓度决定了成胶的速度与时间。
2部分混合后，凝血酶酶切纤维蛋白原，释放出纤维蛋白A肽及B肽，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成纤维蛋白单体，凝血因子XⅢ有催化聚合作用，使纤维蛋白分子交联，聚合成网状，增加凝集强度。凝血酶同时激活因子XⅢ，活性态的因子XⅢa在钙离子存在下参与纤维蛋白多肽的交联，使之形成坚固的不易降解的凝块。由于纤维蛋白胶在成型之前2种成分都是液体成分，具有可以任意塑型的特点，作为一种可注射性细胞支架材料目前已经在组织工程学领域得到广泛应用。 研究 已经证实：FS是一种生物相容性很好的复合物，可以促进细胞外基质的合成，促进新血管的形成，而且不会导致炎症反应。
纤维蛋白胶一个重要的特性是在体内纤溶酶作用下能够在一定时间内降解吸收。通常纤维蛋白在体内的降解时间在2周左右。快速的降解作用有利于组织的愈合、细胞及因子的释放。但是也存在一定的问题。具有天然网状结构，长期稳定的纤维蛋白胶是细胞生长和分泌特异性基质的必要条件。如果纤维蛋白胶降解吸收过快或其纤维网状结构过于紧密会抑制细胞增殖与迁移，影响细胞外基质的形成。纤维蛋白胶内不同的组成成分，如纤维蛋白原、凝血酶浓度、离子强度能够影响纤维蛋白胶的稳定性及其内部结构。Ferry等人首先报道了2种不同类型的纤维蛋白胶：粗糙型和精细型。Fine纤维蛋白胶是由大量分支状的细纤维组成，胶体透明坚固，孔隙率较小，降解吸收时间较长。相反，Coarse纤维蛋白胶是由粗纤维组成，由于存在大量的侧枝，因此肢体混浊，松散，孔隙率大，降解吸收时间短。底物酶及其他底物浓度如pH值、溶液的离子浓度能够影响这种侧枝连接。此外，外源性的加入纤溶酶抑制剂如抑肽酶、氨甲环酸等能够抵抗纤溶酶、胰蛋白酶等蛋白降解酶的降解作用，延长纤维蛋白多聚体存在的时间，有利于组织的修复与重建。但是也有一些作者对于抗纤溶制剂应用持反对意见，他们认为添加纤溶酶抑制剂将会引起过敏反应、血栓形成、局部血栓性静脉炎等副作用，同时影响细胞的迁移及周围巨噬细胞、成纤维母细胞的积聚，引起异体巨细胞的出现，不利于细胞基质成分的形成。
第二节 行业 发展历程
1、发展概况
纤维蛋白胶作为天然外科黏合剂的 研究 始于上世纪初，1909年Bergel首次利用纤维蛋白混悬液尝试用于止血。1944年，首次出现了以纤维蛋白原与凝血酶粗制品混合，用于黏合移植皮瓣的报道。
70年代，随着分离、提纯技术的完善，FS得以定型并初步在临床实验性使用。80年代，德国、法国及奥地利等欧洲国家率先开发出商品化人源性纤维蛋白胶(Tisscol、Beriplast、Biocol等)并应用于临床。但人源性FS存在着传播潜在疾病、来源受限、成本昂贵等缺点。在此基础上90年代，我国科技工作者研制出动物源性的医用FS，并在临床上广泛试用，显示出良好的临床效果。
目前FS的生产方法成熟稳定，作用机理、体内的转化过程和终产物都很明确，临床应用结果显示FS在止血、组织黏结、促进伤口愈合、防止组织黏连等方面效果确切。
2、临床应用概况
纤维蛋白胶临床应用以来，由于这种材料既有止血作用，又促进了伤口愈合，是一种新型止血剂，得到了越来越多的临床医师的重视和使用。据了解，目前，国内外已有数百万例病人受益于纤维蛋白胶。
1）普通外科
我国胡氏(1995年)在甲状腺部分切除、胆囊切除、胰部分切除、乳腺部分切除、腹膜后肿病切除共30例病人，使用纤维蛋白胶。他们观察到一般喷胶后5~10s形成一层乳白色薄膜附着在创面上、渗血平均在10s左右达到止血。有较大活动性出血和小动脉出血，需先行结扎，再用胶覆盖止血。1例脾肾静脉吻合，当松开沙氏钳时见到针眼出血，立即上钳并涂上纤维蛋白胶后再缓缓松钳，出血停止，效果满意。所有使用纤维蛋白胶病人未见过敏反应。
我国王氏在肝部分切除病例中，使用纤维蛋白胶共70例。作者从术中出血量、术后引流量、病人住院天数、手术并发症等几个方面观察判断纤维蛋白胶的临床使用价值，他在讨论中认为使用纤维蛋白胶病人术中出血量明显减少，术后创面引流量减少，有一例乳腺癌根治术用纤维蛋白胶封闭淋巴性渗漏。第一天引流量未超过50mL。没有发生皮下积液及皮瓣坏死，并有一定的预防吻合口漏的效果。从甲状腺和肝外科部分病人住院日数 分析 ，用胶的病人好像比不用胶病人住院日数短，节省了病人的医疗费，但病例尚不多，需进一步观察。
日本佐野氏在15例肝部分切除术中应用纤维蛋白胶做为创面辅助性止血剂。用后3~5min，创面渗血完全停止，缩短手术时间，减少了手术合并症，全部病例均取得满意的效果。
Scheel在108例病人脾破裂创面上使用纤维蛋白胶，有100例获得良好的止血效果。简化了手术程序，避免了脾切除。
Rutgeets在内窥镜下注射纤维蛋白胶治疗溃疡病出血，胃肠道穿孔进行腹腔外科修补，相比之下纤维蛋白胶修补的患者手术时间及住院日期短。临床上胃切除，结肠切除等手术中，在其吻合口缝线周围涂抹纤维蛋白胶有助于预防吻合口瘘。
1999年我国候氏在48例腹腔镜手术病人，术后创面用纤维蛋白胶处理，收到良好效果，无并发症。在18例腹腔镜胆囊切除病人中使用纤维蛋白胶，均无胆漏和出血现象。术后引流明显减少，一般在2~3天拔除引流。有效的防止胆汁、胃肠液以及创面的组织液的渗出。
1996年我国黎氏在普通外科38例病人中使用纤维蛋白胶的体会中指出，在高位胆管空肠ROUX-Y吻合术，如果发生吻合口漏处理较棘手，在这类手术中将纤维蛋白胶喷射在吻合周围，重点是漏口处，吻合口旁仍置引流管，黎氏报导4例病情相似的病人，使用纤维蛋白胶后均未发生吻合口漏。
我国刘氏应用纤维蛋白胶经内窥镜治疗上消化道出血16例，均获得了立即止血的效果。随访一个月15例未再出血。1例12指肠球部溃疡，24小时后又有“黑便”，再次胃镜检查，发现溃疡尚未止血，在胃镜下再喷洒纤维蛋白胶，渗血停止。3周后再次胃镜检查，溃疡未见出血。刘氏应用纤维蛋白胶治疗上消化道出血，疗效如表所示。
2）胸外科
Kitazawa在动物实验中将阿霉素与纤维蛋白胶混合喷涂在肿瘤上，肿瘤细胞外液药物浓度为血浆浓度的800倍，并维持了相当长的时间。Groit用纤维蛋白胶治疗46例食道吻合口瘘，9例食道穿孔，在内窥镜直视下注入纤维蛋白胶1~8mL。80%的病人获得治愈。Berger用纤维蛋白胶为一早产儿气胸封闭取得满意效果。Baumanm报道一例肺切除后发生支气管瘘，采用内窥镜下注入纤维蛋白胶封闭，促使伤口愈合。
我国作者刘氏报道92例肺叶切除，其中20例肺叶切除使用了纤维蛋白胶未发生漏气，按时拔除胸管。引流量明显减少，第一天180mL，第二天70mL，总的平均引流量为250mL。而未用纤维蛋白胶的72例病人中有3例发生了支气管胸膜瘘。有8例不能按期拔出胸管。第一天引流量280mL，第二天120mL，平均引流量为400mL，引流量明显多于纤维蛋白胶治疗组病人。该作者认为封闭漏气，不影响肺膨胀。
3）心血管外科
我国学者李氏、林氏等1998~1999年的在冠状动脉搭桥手术，风心病二尖瓣狭窄和关闭不全的瓣膜置换术，室间隔缺损修补术等45例心脏病人应用纤维蛋白胶，做为创面止血剂，并附加电凝止血、胸骨蜡止血，39例做对照。
该作者认为纤维蛋白胶止血效果明显，术中出血量少，缩短了手术时间，术后引流液减少，切口无渗出，减少了发生感染机会，伤口均为1/甲愈合。全部用纤维蛋白胶病人未发现任何不良反应及并发症。
1998年我国张氏应用纤维蛋白胶做为血管外科手术中止血剂，共观察了胸主动脉瘤，降主动脉瘤、人工血管置换，骨动脉闭塞等9例病人，除一例因降主动脉吻合压力下止血效果不明显外，其余病人各吻合口及人工血管表面渗血均有有很好的止血作用。该作者建议为防纤维蛋白胶被血液冲掉最好待纤维蛋白胶凝固后再恢复血管血流。
Dr.Koveker报告，在268例人工血管吻合口漏血用纤维蛋白胶封闭，结果成功，而且促进了血管内皮细胞生长，减少了血管内血栓发生。
Borst在1000例心血管手术中应用纤维蛋白胶预凝针织人工血管，使高血压患者术中，导致手术失败发生率降到3.4%，正常血压该发生率降至1.4%。
Segnin用纤维蛋白胶粘合夹层动脉壁，手术出血明显减少，体外循环时间也明显缩短，在冠脉搭桥，周围血管吻合，淋巴管吻合术中常用纤维蛋白胶封闭针眼出血与吻合口，既减少了渗血又减少缝针数目，减少吻合口狭窄的机会。美国由11个 研究 中心参与的再次胸骨切开术的前瞻性 研究 报告中认为，使用纤维蛋白胶后
(1)止血成功率由12.4%上升至92.6%;
(2)对常规止血药无疗效，用纤维蛋白胶，仍有82%产生止血效果;
(3)使用纤维蛋白胶封闭创面后大出血的发生率明显降低;
(4)手术后因出血要再次手术者发生率明显减少。
4）骨科
腰椎间盘骨结核摘除手术中，最棘手的问题是因止血不彻底出现血肿乃致神经损伤或继发性椎管狭窄，所以椎间盘手术的止血问题受人关注。我国学者报道75例椎间盘脱出手术病人使用纤维蛋白胶止血，由于快速形成胶冻状蛋白胶覆盖膜止血效果好，省去了清除术和彻底止血的步骤，明显缩短了手术时间，术后引流明显减少，减少感染和血肿发生率，有可能减少继发性椎管狭窄症的几率。作者与常用的止血方法做了对比，其结果如表所示。
该作者认为术中应用纤维蛋白胶后，病人术后出血量少，恢复情况好，未发现过敏及毒性反应。Lack将纤维蛋白胶用于骨髓炎治疗，将抗菌素与纤维蛋白胶混合充填，先后治疗28例病人，治疗3年后，27例取得了较好的效果。
我国张氏曾用纤维蛋白胶在显微外科及肌腱断裂修复的临床 研究 ，先后治疗82例病人，防止肌腱疤痕粘连等方面取得良好效果，采用TAM评定疗效优良达81%。此外，国外许多发达国家骨科临床已把纤维蛋白胶列为常规疗法，并取得了满意的效果。
5）泌尿外科
我国李氏从1996~1997年以膀胱切除，肾实质切开取石，前列腺摘除，肾移植，血管吻合等28例病人在泌尿外科手术中应用纤维蛋白胶，获得确切的效果，作者观察到当纤维蛋白胶喷到创面上平均6s左右形成凝血块，3~5min凝血块浓度增加，1min左右完全止血者有45例次;5min完全止血者13例次，另有5例次虽然形成凝血块，但渗血不止加用明胶海棉压迫后止血。小动脉(直径小于1.5mm)使用纤维蛋白胶喷涂都被血流冲走，必须加以结扎再喷胶，达到止血目的。
我国吴氏在2例实施先天性尿道下裂一期膀胱粘膜尿道成形术中，使用了纤维蛋白胶术中止血，防止发生尿瘘，取得了较好的效果。作者观察到纤维蛋白胶直接喷涂创面上，迅速形成胶胨状物，并能与创面密切粘着，一般性渗血立即停止，量大的渗血涂胶后用纱布压迫片刻止血。术后观察伤口愈合快，无尿瘘发生，排尿通畅。
广州丘氏等对26例行前列腺摘除术病人使用纤维蛋白胶后，观察术后出血，术后冲洗液转清时间，膀胱痉挛发生例数，并与常规方法做了对照，其结果如表4所示。应用纤维蛋白胶，病人止血效果确切，促进了术后恢复，并且无明显副作用。
日本北岛氏等在输尿管吻合中采用纤维蛋白胶，可减少缝针数，输尿管愈合好，未出现尿漏，在前列腺切除术中，当切下前列腺后于前列腺窝内，注入纤维蛋白胶能达到止血效果。
6）妇产科
我国吴氏观察了纤维蛋白胶在妇产科领域里应用的可能性。作者应用纤维蛋白胶，在妇产科手术中止血，封闭瘘管及促进伤口愈合方面做了临床观察总结，对65例妇科手术创面大、渗血多的手术创面和8例肥胖患者的手术切口，8例会阴感染伤口瘘管喷洒和注入纤维蛋白胶，观察疗效，并与常规处理病人做对照，结果如表5所示。作者认为纤维蛋白胶是一种具有止血，封闭缺损组织，促进伤口愈合作用的生物制剂，并可为组织吸收，无不良反应。
郭氏报告在子宫切除术，经阴道子宫切除加阴道前后修补术，子宫肌瘤摘除，广泛子宫切除加盆腔淋巴清扫术中，尤其是有广泛渗血的病例，使用纤维蛋白胶多在10~15s止血，止血有效率达80.8%，仅有7.6%的病例发热超过38.5℃，未见到过敏现象。
7）神经外科
我国学者在探讨应用纤维蛋白胶在神经外科领域里的应用，观察了颅骨缺损;脑膜瘤;血管畸形;巨大神经纤维瘤手术中清理创面积血、创面渗血和渗出液后，立即将纤维蛋白胶喷涂在创面上。3s可见到创面形成一层乳白色胶冻样薄膜，渗血，小静脉出血一般在10s左右即可止血。1例大脑中动脉主要分支出血，在临时阻断颅内动脉，用明胶海棉加纤维蛋白胶压迫后达到止血目的。止血效果明显优于单纯用明胶海棉压迫止血。
我国李氏也观察了在神经外科领域里使用纤维蛋白胶的疗效。作者在30例开颅手术和椎管手术中应用纤维蛋白胶。在创面渗血或小静脉出血，滴上数滴纤维蛋白胶，1min内完全止血者83次，5min内止血者26次，止血有效率达96.5%。在小动脉性出血，喷胶在出血部位，纤维蛋白胶均被出血流冲走，而无效，改用明胶海棉加表面喷上纤维蛋白胶迅速压在出血部分上观察，1~2min13例达到止血效果。仅有5例止血效果不佳，改用电凝止血。30例术后病人通过临床症状及伤口观察均未见再出血。未发现过敏反应及其他副作用。
国外资料报导Dr.Sawa-mura在31例枕骨板修复术后用纤维蛋白胶加自体骨作颅骨修补成形术，追踪观察81%重建效果满意，其中14例完全重建。Intratem-poral总结34例颅骨内面神经减压修补术，因肿瘤或创伤致使面神经离断的病例中，采用纤维蛋白胶粘接神经两端，有87.5%病例神经功能恢复至三级。Dr.Kham采用囊肿穿刺注入纤维蛋白胶的疗效比单纯反复抽吸的效果好。另外也有报导脑室腔分流，先天性颅内血管畸形或动静脉瘘栓塞及硬脑膜修补粘贴等使用纤维蛋白胶均获满意的疗效。
8）整形外科
我国山东陈氏观察应用纤维蛋白胶在整形外科手术的效果，作者在168例面部除皱手术中使用了纤维蛋白胶，并采取双盲法做了自身对照，指出整形外科除皱手术剥离面广，层次多，即使应用较完好的传统止血方式，亦有组织渗血，但用纤维蛋白胶部位见到比不用胶部位血肿形成明显减少，组织肿胀轻，尤其是手术后第1~2天未见明显肿胀现象。而且组织弹性色泽均佳，且愈合时间提前2天。对于全面去皱及全面去皱加截骨整形术，可以不放引流。作者认为纤维蛋白胶有止血封闭缺损组织，促进创伤愈合的作用。
北京孙氏观察了纤维蛋白胶在腭裂，扩张器植入，扩张器取出的手术中使用纤维蛋白胶，取得良好效果。作者认为在腭裂手术中，纤维蛋白胶发挥了止血、粘合伤口和促进愈合的作用。所以患者术后反应轻。不需拔纱条，患者痛苦少，能按时出院。在皮肤扩张手术中应用纤维蛋白胶后，发现局部引流量明显减少。作者指出经扩张的皮肤组织内发生结构变化，常导致术后切口愈合延迟，但用纤维蛋白胶后，切开愈合良好，能按时折线。
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