第一节 产品技术发展现状
左旋对羟基苯甘氨酸被列入中国医药工业1999-2001年技改投资重点中药品生产紧缺的重要中间体。该产品主要用作半合成青霉素和半合成头孢菌素类药物的侧链化合物。苯甘氨酸是合成阿莫西林的原材料，在2000年前，它的关键技术一直被欧洲和日本垄断，只能依赖进口。
中国D-对羟基苯甘氨酸生产技术一直没有很好解决，主要原料仍然依靠进口，从而严重制约了半合成抗生素的发展，产品供求紧张、生产成本高、没有竞争力。为加速半合成抗生素原材料国产化进程，中国从“六五”起便对此开始立项 研究 ，虽取得一些成绩，但大多数仍处于实验室和中间试验阶段，未形成规模化生产。近几年，由于该产品潜在的巨大市场和可能带来的巨大经济效益，促进了国内科研机构的开发热情，国内许多科研单位、企业均投资开发对羟基苯甘氨酸工艺。国家生化工程技术 研究 中心（南京）、南京天成生化工程有限责任公司、河北师范大学、河北科技大学、华大学制药 研究 所、青岛化工学院等单位在一些关键技术上获得了突破，并建设了一批工业化生产装置，提高了中国对羟基苯甘氨酸工艺技术水平。1998年起，石家庄中天化工公司同河北科技大学合作，仔细 分析 研究 D-对羟基苯甘氨酸的各种生产技术路线，避开各种工艺的不足，吸取各自的优点，开发了一条新的清洁生产工艺，创造了化学合成联酶法D-对羟基苯甘氨酸生产新技术，并显示出了其工艺简单、操作方便、工艺技术完善合理、原材料消耗低、收率高、减少污染、转化率达到100%等优势，由石家庄中天化工有限责任公司和河北科技大学合作建设的年产1000t的生产装置已正式投入生产运行，经河北省科技厅委托河北教育厅主持的专家鉴定，认为该项技术已达到国际先进水平。
当前随着我国对羟基苯甘氨酸产业的快速发展，对羟基苯甘氨酸企业技术目前基本成熟，但与西方发达国家相比还有一些差距，因此我国对羟基苯甘氨酸企业还要在产品技术和加工工艺方面不断创新，努力使我国对羟基苯甘氨酸 行业 技术赶超到国际水平。
第二节 产品工艺特点或流程
对羟基苯甘氨酸合成及拆分技术
由于我国药品开发与发达国家有一定差距，80年代才开始研制对羟基苯甘氨酸，但该产品技术难度大、工艺路线长、收率低、成本高，尤其是没有过硬的拆分工艺.严重制约该产品的产业化。
对羟基苯甘氨酸合成合成
1、对甲氧基苯甲醛-氰化钠法
该法以对甲氧基苯甲醛与氰化钠在水溶液或含有一定量可溶性有机溶剂中，加热缩合而成对羟基苯海因，然后在碱性条件下加压水解，得对羟基苯甘氨酸。此法反应步骤长、收率低、成本高，已逐步淘汰。
2、Strecker氨基酸合成法
该法是以对羟基苯甲醛与氰化钠直接缩合生成对羟基-α-氨基苯乙腈，然后再酸性水解生成对羟基苯甘氨酸。此法工艺较为成熟、简单，反应时间短，废液量少、收率较高约为70%，但要使用价格较贵的对羟基苯甲醛和剧毒的氰化钠，因此成本较高。
3、乙醛酸-尿素-苯酚法
乙醛酸与苯酚、尿素反应生成5-（4-羟基苯）-2，4-咪唑啉二酮，再在碱性条件下加压水解得对羟基苯甘氨酸，此法原料来源广泛，反应步骤少，但反应时间长达30h，收率不高，已很少有厂家采用。
4、时羟基扁桃酸氨解法
首先将对羟基扁桃酸与醋酐反应，再经氨解而得，对羟基苯甘氨酸收率为90%。此法操作简单、收率高，但反应时间超过20h，国内对此工艺进行了有效的改进，使反应时间缩短为8h，所以更具有工业化生产前景。
5、乙醛酸-苯酚-铵盐一步合成法
该法是现在普遍采用的方法，原料易得、价格便宜，但反应时间较长，收率仅为约40%，最高达53.9%，现国内对此方法进行了成功的改进。以氨基磺酸替代老工艺中的乙酸按，反应收率达到60%，乙醛酸、苯酚、氨基磺酸的转化率在90%以上，反应后处理容易进行，若添加适当的催化剂，反应时间可缩短至12h，此法有很强的竞争力。
乙醛酸—苯酚—铵盐一步合成法它是近几年国内外开发的新工艺，使乙醛酸、苯酚与铵盐作用，一步法合成DL-对羟基苯甘氨酸，再经过酶法分离得到成品。此法已成为现在普遍采用的方法。
拆分技术进展
由于国内外使用的大多是对羟基苯甘氨酸的左旋体，所以 研究 该产品的拆分工艺尤为重要，在非手性环境中，右族体和左旋体的物理性质相同，所以拆分难度大，工艺过程长，收率低，利用一般方法不能把它们分开，常用拆分法有以下几种。
1、化学拆分法
化学拆分法是广泛使用的一种操作方法。该法利用光学活性剂与对羟基苯甘氨酸反应，使之生成非对映异构体，再利用非对映异构体物理性质的差异将其拆分。常用的拆分剂有酒石酸、溴化樟脑磺酸、苯磺酸等。此法反应步骤长，收率仅有50%左右，关键是选择好拆分剂，使其达到使用周期长，回收容易的要求。
2、诱导结晶法
此法利用氨基化合物的物理性质，在外消旋体的溶液中，加入一种旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体析出，从而达到分离目的。一般是先制成外消旋体的过饱和溶液，再加入右旋体成左旋体的晶种；该工艺可大幅度降低成本，应大力推广。
3、生物分离法
生物分离法是当前国内外积极倡导的一种拆分方法，国外已广泛应用.国内也开展此方面的 研究 。该法被认为最经济，最适合大规模生产，最有发展前景的历分工艺，国内各科研院所、生产单位应联手开发此工艺，使之尽快实现工业化，以缓解该产品依赖进口的局面。
第三节 国内外技术未来发展趋势 分析
左旋对羟基苯甘氨酸（简写作D-p-HPG）是重要的医药中间体，左旋对羟基苯甘氨酸及其深加工产品邓氏钾盐是合成高效广谱抗菌类药物所必需的主要侧链中间体。在实际生产过程中，D-对羟基苯甘氨酸作为重要侧链与反应母体6-氨基青霉素烷酸（6-APA）及7-氨基-3-脱乙酰氧-头孢烷酸（7-ADCA）等进行反应合成抗生素。目前，以D-对羟基苯甘氨酸及其盐为侧链合成的抗生素品种有：羟氨基青霉素Amoxicillin，阿莫西林），头孢羟氨苄（Cefadroxil，eDx），头孢三唑嗪（Cefatrozine，CFT），头孢哌酮钠（Cefoperazone，CPZ，先锋必），头孢匹胺钠（Cefpiramide Sodium，CPM），阿扑西林（Aspoxillin，ASPC）等。
未来左旋对羟基苯甘氨酸技术向高质量、污染环境小、工艺简便高效、适合大规模化方向发展。
免责申明：本文仅为中经纵横 市场 研究 观点，不代表其他任何投资依据或执行标准等相关行为。如有其他问题，敬请来电垂询：4008099707。特此说明。
