第一节 产品技术发展现状
我国医药化工中间体生产技术近年来得到了很大发展，其中组合化学、生物催化、细胞生化、碳水化合物的合成等技术得以开发和应用。
1、组合化学技术
组合化学是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。经过短短的十余年特别是近六七年的发展,组合化学已渗透到药物、有机、材料、 分析 等化学的诸多领域,随着自动化水平的提高,组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。它的出现大大加速了化合物的合成与筛选速度,对很多领域的化学合成方法带来了冲击。组合化学的出现是药物合成化学上的一次革新,是近年来药物领域的最显著的进步之一,现在我国也有不少医药公司对组合化学进行重点 研究 。
组合化学在有机领域最引人注目的成就是对传统药物合成化学的冲击。药物的开发是一个耗时耗费的过程,据报道,一种新药从开始研制到上市,需8～10年的时间, 研究 费用高达2～5亿美元。药物的研制历程之所以这样长,很重要的原因是先导化合物的发现与优化速度缓慢。组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度,从而大大加快了新药的研制速度,经过十几年的发展,组合化学方法已成为新药研制的必由之路,它的出现被誉为近年来药物合成领域的最显著的进步之一。
2、生物催化
生物催化是指利用酶或者生物有机体（全细胞、细胞器、组织等）作为催化剂进行化学转化的过程，这种反应过程又称为生物转化。生物催化中常用的有机体主要是微生物，其本质是利用微生物细胞内的酶进行催化。
生物催化进入传统的化工领域给原料来源、能源消耗、经济效益、环境保护等方面带来了根本性的变化。作为生物技术第三次浪潮标志的生物催化技术已成为发达国家的重要科技与产业发展战略，各国都加大了生物催化的研发力度，以生物催化技术为核心的生物制造产业正以指数规律加速发展。目前，美国在酶催化剂及手性化合物合成方面已处于领先地位，其生物催化制造的化学品产值已超过生物医药的产值。
我国虽然在生物催化领域起步与发达国家相差不多，真正能够参与国际竞争之处正在于此。随着生物催化和生物转化技术的发展，我国的工业生物技术也可能实现跨越式发展。增大生物催化与生物转化技术的贡献率。
第二节 产品工艺特点或流程
以下就以原甲酸三乙酯为例，介绍下该医药化工中间体的生产工艺。
1、二步法
二步法是目前国内大多数农药厂和制药厂采用的传统生产工艺。该法第一步是先将固碱溶于乙醇，然后加人苯，在特制的反应塔内使苯一乙醇一水形成三元共沸物，气相物经冷凝分离出水，液相物为乙醇钠一乙醇溶液。第二步再将上述物料与氯仿反应，生成物过滤除盐，将滤液精馏而得产品。
2、一步法
近年，国内外不少文献报道了用乙醇、氢氧化钠代替乙醇钠的一步法生产工艺。将95％乙醇、固碱、苯按一定比例加人反应器内，然后升温至40～45q：，保温反应一段时间。在搅拌下，维持45℃，缓慢滴加定量的氯仿，约4h滴加完毕，在45～55℃之间保温2h，再逐步升温至55～70℃，保温反应2h，反应结束。冷却过滤，除去生成的盐，然后将滤液抽人油水分离器中，分去水层，油层进行精馏，最后收集144～146℃的馏分，得到无色透明的液体产品，纯度大于98％。
3、氢氰酸法
无水乙醇、氢氰酸和盐酸反应，再继续和乙醇反应制得原甲酸三乙酯。氢氰酸法为间歇操作．生产设备中需要套制冷系统：设备投资较小．经济性能优越。但由于使用剧毒氢氰酸，对设备密封性和安全要求较高。美国KayFries公司采用此法生产原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯。
4、酯交换法
由甲醇和氢氧化钠反应生成甲醇钠．甲醇钠与氯仿反应生成原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯再与乙醇反应，即可生成原甲酸三乙酯。该方法分制备甲醇钠，制备原甲酸三甲酯和制备原甲酸三乙酯(酯交换工序)这三部。
5、相转移催化法
根据原甲酸三乙酯的台成机理。二氯卡宾的合成在反应中是关键步骤，而季铵碱参与了台成二氯卡宾的各个步骤。因此，催化剂在此反应中起着重要作用。催化剂的亲酯性越大，在有机相的分配系数就越大，携带OH-的能力就越强，在相同时间内，反应效率就越高。与四丁基演化铵相比，三丁基苄基氯化铵有较大的亲酯性.
相转移催化法生产原甲酸三乙酯的生产过程口存在多种副反应，如何控制反应朝正方向进行是合成反应的重点。实践证明，选用亲酯性较强的季铵盐作相转移催化剂，二苯醚为溶剂，在质量分数为50％的氢氧化钠水溶液适当过量的情况下，可以使以氯仿、乙醇和氢氧化钠为原料合成原甲酸三乙酯的收率达到56％以上。
上述方法中，目前国内采用较多的是二步法和一步法，国外采用较多的是一步法和氢氰酸法。相转移催化法是近年来开发的一种很有前途的工艺，目前工业化生产尚处在不断完善中。
第三节 国内外技术未来发展趋势 分析
1、手性药物及中间体
手性药物及中间体在未来相当长的一段时间里，将是 研究 开发的热点。今后解决的问题是制备新的手性药物和采用更先进的工艺降低产品价格。因此新的药物合成与新工艺的开发将是以后的发展方向。其发展方向为：
1）采用模拟流动床技术用于工业化的拆分
该方法随着手性固定相材料成本降低，初期投资将会减少。由于该技术具有可对多种手性化合物有效拆分的特点，将会有较好的前景。
2）传统的拆分方法和手性源合成方法在相当长一段时间里仍处于手性化合物制备的主导地位，新的有效的拆分剂，拆分方法以及拆分规律仍需要发展。
3）化学催化的不对称合成方法将会有较大发展
需要解决，底物合成复杂，手性催化剂太贵（可采用固载法解决）的问题。同时需要发展新的廉价的手性催化剂和催化工艺。4.生物催化将在手性化合物的生产中占有越来越重要的地位。采用生物技术提高酶的活性、选择性及适应性将是以后发展的方向。由于我们国家在手性技术方面发展比较落后，尤其是在工业领域中，急需加大手性技术的投入与研发。形成有自己的知识产权的手性技术。
2、多肽合成
多肽药物的 研究 与开发将作为二十一世纪高新技术竟争的主要项目之一。生物活性多肽在内源性物质中占有非常重要的地位，除酶、受体、金属蛋白等生物大分子外，许多合成或分离的多肽对生理过程或病理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有重要意义。
伴随着分子生学物、生物化学技术的飞速发展，多肽 研究 取得了惊人的、划时代的飞跃。人们发现存在于生物体的多肽有数万种，并且发现所有的细胞均能合成多肽。同时，几乎所有的细胞也都受多肽调节，它涉及激素、神经、细胞生长与生殖等各个领域，21世纪是一个多肽的世界，人们 研究 多肽，也渴望着将多肽应用到医疗、保健、检测等多个领域中去，为人类造福。
3、绿色合成工艺
化学工业在国民经济发展中起着关键作用．然而其对环境的污染也比较严重。随着人们环保意识的增强．“绿色化学”引起了各国政府的高度重视。医药、农药等精细有机化学品的产品质量要求高，生产过程较复杂，溶剂和助剂用量大，因而“三废”排放量大，环境污染和资源浪费严重，据统计，每生产一吨精细化工产品，其副（废）产物在5～50t左右。
因此，开发精细有机化学品的绿色合成方法已是当今世界各国化工
行业
最热门的
研究
课题之一。绿色合成工艺是以原子经济性和零排放作为两个终极目标．与传统工艺相比，绿色合成工艺着重于实现单元反应的“绿色化”，并在此基础上进行生产系统综合和优化，从而实现化工生产的整体“绿色化”。
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