第一节 疫苗历史及演化
一、疫苗早期历史
疫苗学(vaccinology)是一门复杂及跨学门的科学，其发展过程部份是理性而部份为经验之谈，科学家进行基础 研究 并获得突破后才获得实用及许可上市之产品，因此对疫苗学做一个完整的回顾有利于了解及领会其特点。
全细胞或次单元、活的、杀的或基因重组病毒或细菌疫苗其演化之进展可以分成几个时期，疫苗进展系由科学时期开始，接着由理性经验主义得来启蒙，到转变至近代时期，近代时期是所有时期中最具生产力者，发展出许多新疫苗与技术，导致现代时期以及未来可能得到的进展。
在古人的信仰中，疾病是无法触摸又反复无常的神对犯了重大罪恶人类的惩罚，对于疾病带来毁灭的恐惧是统治者所利用的一种有效统治工具，政客与巫师灌输恐怖思想，由早期部落至现代文明的漫长过程中，以这种方法来控制人类行为证明十分有效，许多已知有关传染病、昆虫传播及公共卫生之早期文明在欧洲已经消失，公元400年后由西方希腊罗马文明的陨落到黑暗时期的起始，直到十九世纪才完全复苏，然而，某些近代科学的先驱者确实发现微生物的生命形式、环境与疾病间之关系及某些临床界定之疾病不会再次发生的事实，此种异端观念显现出：是人类自身（非魔鬼或邪神）才是瘟疫的源头，而问题的解决在于向超自然吁求以外去寻求。
古代中国人以接种天花病患的脓液来预防自然发生的严重天花疾病，这种方法于十八世纪初期引进欧洲，此过程与金纳(EdwardJenner)知道挤牛奶的女工因为原先感染牛痘而不会得到天花的情况是相同的，早在金纳时期以前，外行人如农夫贾世提(BenjaminJusty)已经将牛痘的脓液接种在自家人身上来预防天花。
基于此种知识背景，英国医生金纳于1796年进行第一个预防天花人体实验的科学 研究 ，临床 研究 证明预先接种牛痘病毒，再以具毒性之病毒攻击确实可以预防天花，由此开始，疫苗学与免疫学于焉诞生。
十九世纪时，牛痘接种成为全球性的防疫工作，特别是在欧洲及北美洲，但是由金纳初期发现所习得的原则被搁置超过一个半世纪，其间没有新的疫苗出现，此领域极须要排除自然发生论的证明，方可建立疾病的病原理论，两者由巨观言之都因法国化学家巴斯德(LouisPasteur)的 研究 而大功告成。
十九世纪的最后二十五年是奋发图强的时期，此时具有意义之疫苗学科学出现，延续超过四十年，然后进入第一次世界大战期，早期的科学巨人有巴斯德、柯霍、冯贝霖及爱立克，在这段时期目标集中于细菌、医学应用及主要有关抗体之实验免疫学之发现。
巴斯德注意到藉实验室培养可以减弱禽类瘟疫细菌的毒性，他也观察到这种减毒的细菌可以引发抵抗往后有害细菌的攻击，进一步 研究 使得他发展出可靠的疫苗来抗拒炭疽、霍乱及病毒引起之狂犬病，有人认为巴斯德对于疫苗迅速且巨大爆发的洞察力，可能得自他所不承认的学者奥济亚—土伦(Auzias-Turenne)其先驱性观念之大力协助，早在几年前这些观念已经发表。
德国柏林的柯霍(RobertKoch)是发展纯培养技术的大师，而在发现霍乱及结核细菌上是一位先驱者，柯霍假说提出严格的定义以建立疾病之特殊病原学，他对于临床过敏性的发现强过麦奇里约夫(Metchniyoff)对于吞噬细胞与先天免疫性有关的发现。
冯贝霖(EmilvonBehring)是第一位诺贝尔奖得主，他利用罗克斯(Roux)及叶尔辛(Yersin)发现白喉及破伤风的可溶性毒素，将其去毒后来进行免疫接种，建立被动免疫治疗法的领域，此成就主导了未来几十年对抗传染性疾病治疗性医学的发展。
然而该时期影响最深远的为爱立克(PaulEhrlich)的发现，他找出染料与其它化学试剂对细胞组成的特殊亲和性，依据选择性原则，发展出世界第一种合成的治疗药物，是为化合物606或称Salvarsan，用以治疗梅毒，爱力克发展出特殊量化抗体的方法，使得冯贝林的被动免疫性真正可以实用，他认为细胞侧链与化学物质及与其它蛋白质特殊互补性的观念，之后称之为特殊受体—配体结合作用(receptor-ligandbinding)，此观念主导了我们今日对于免疫专一性、细胞化学及药物特殊治疗方法的了解。
其它许多 研究 人员接着进行各种初期 研究 ，在1919年第一次世界大战终了时，大部分体液免疫现象皆得已被描述，并发展出具可使用品质之活疫苗及死疫苗，除此之外，还包括抗伤寒、志贺杆菌病、结核病、鼠疫、白喉及破伤风等疫苗，百日咳疫苗直到1926年才开始发展，直到目前所有这些疫苗都继续被加以 研究 并改良。
二、1930年至1950年过渡时期之疫苗
在1930年到1950年的二十年间，涵盖第二次世界大战，成为疫苗新时代的过渡期，此时期的一个大突破为古得派斯德(Goodpasture)于1931年证明病毒可在受精鸡胚胎里生长，由此泰勒(Theiler)制造出安全且有效抗黄热病的切碎鸡组织疫苗17D，此发现在热带国家应用极广。
三、史奎伯父子 研究 实验室的早期 研究
在史奎伯病毒实验室里，斑疹伤寒立克次体在受精鸡胚卵黄里的生长（依据寇克斯法，Coxmethod），会快速导致制造出大量斑疹伤寒疫苗并领有许可证，在二次大战时有助于军事人员的健康。
希尔曼(M.R.Hilleman)等 研究 人员在史奎伯实验室工作的发展出WendellStanley流行性感冒疫苗，经由持续流动离心作用来纯化，此方法变成纯化病毒疫苗的典范，此外，，希尔曼(MauriceR.Hillman)等人根据沙宾(Sabin)的报告迅速发展出一种以福马林杀死由小鼠大脑衍生之非精致日本B型脑炎疫苗，并可供商业制造，这种疫苗于1944年及1945年使用于保护第二次世界大战进行太平洋作战的军人。
四、华特瑞陆军 研究 院之 研究
希尔曼于1948年加入华特瑞陆军 研究 院，第一个任务是发展侦测及预防流行性感冒「下一次的全国性大流行」，在经过展望及回顾病毒学与血清流行病学 研究 后，他发现流行性感冒病毒之抗原专一性会因时间而有逐渐或突发之改变，如今称为飘变(drift)或变异(shift)。
1957年4月17日纽约时报发表一篇报导，对香港流行性感冒提出第一个警告，希尔曼与其同事预测1957年的亚洲流性感冒会在秋天美国学校开学时开始流行，结果的确如期发生，于是他们与民间制药厂合作在感恩节流行尖峰时生产了4千万剂疫苗，给民众施打后病例数就急速下降。
在这次呼吸性疾病流行中其病原偶然发生变异，希尔曼于1951年在LeonardWood地区进行流行性感冒的田野 研究 时，由非流行性感冒急性呼吸病患体内采集到大量血液及咽喉涂抹检体，由于这个大型团队 研究 （加上策略支持）花费非常高昂，使得希尔曼必须先完成某些有价值的 研究 以找到新成果，他与同事魏诺(J.Werner)将新发病军人的气管内生长有纤毛的上皮细胞加以培养，然后接种由该地区病人采集之咽喉涂抹检体而得到一种新病毒的三种分离物（3、4及7型），病毒会持续增殖，这就是腺病毒的发现。
发现腺病毒会引起流行性疾病是希尔曼实验室的成果，而引起儿童扁桃腺及腺样组织持续潜伏性感染的是休诺(RobertHuebner)实验室的成就，两者于1952年同时完成，恩德斯(Enders)于1946年突破性地发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖，开启了在细胞培养中培养病毒的大道，在猴肾脏细胞生长之死的流行性腺病毒疫苗是由希尔曼实验室中发展出，而且于1956年的一个大型控制临床试验中证明该疫苗有效性达98%，这正好是发现病毒四年后的事，死的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证，制造供小儿接种使用。
1930年至1950年间由军方单位主动发起及基金会兴起而获得许多对 研究 的支持，这些单位给予大方的捐赠及资助实验室如洛克斐勒 研究 所等实验室。
在1950年至1985年间，有许多新疫苗开发、发展并进入临床试验，少数疫苗迟至1980年代后期及1990年代才得到许可证，但是在1985年后，新疫苗开发与许可证取得的案例都急速减少。
现代时期的疫苗分为全细胞及次单元细菌、病毒基因重组次单元、实用细胞培养繁殖病毒之活的及死的全病毒制剂，这整个时期中大部分疫苗皆由希尔曼实验室开发并首度取得许可证，该实验室中央权责之资源具适当管理均有利于 研究 的成功。
五、细菌性疫苗
现代时期的主要细菌疫苗集中于次单元荚膜多醣制剂，然而减毒全细菌疫苗也有极大进展。
肺炎球菌疫苗虽只含有几种血清型，于1946年首次取得许可证，但是因为磺胺类药物及抗生素的发明而短期内就停止生产该疫苗，虽然此等药物在根除细菌性感染上非常有效，但却未能防止某些原先可有效治疗病人的死亡，由于奥斯催恩博士(Dr.RobertAustrain)的持续努力而使得肺炎球菌疫苗 研究 之领域保持活跃，希尔曼等人于1970年代早期开始进行肺炎球菌疫苗的 研究 ，结果发展出14及23价之疫苗，分别于1977年及1984年获得许可证。
继华特瑞陆军 研究 院进行以原型疫苗之先驱性 研究 之后，希尔曼实验室应军方的要求对于脑膜炎疫苗的研发展，遏阻磺胺剂抗药性的问题及新兵入伍脑膜炎再度发生之状况，他们研发出单价、双价及四价A、C、W135与Y之疫苗并加以评估，且于1974年至1982年间取得许可证。
多醣疫苗特别是嗜血性b型杆菌(haemophilusinfluenzaeb)疫苗在小儿体内不会产生免疫性，1960年代晚期或1970年代早期有一位不知名的英雄人物提出一篇早期论文，发现多醣及蛋白质的结合会激发T细胞来帮助刚出生的小动物产生免疫性，于是打开了希尔曼等人及许多生物制剂公司发展出对小儿高度有效结合疫苗的大门，此情况一直持续至今。
目前有几种非常有效的结合性嗜血杆菌疫苗已经获得许可证并可在市面上购得，与此相同之结合技术现正应用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。
重组次单元多生太莱姆病疫苗是一种新疫苗，由史克美占实验室(SmithKlineBeechamlaboratories)于1998年取得许可证。
六、病毒性疫苗
抗脊髓灰质炎疫苗是由国家小儿麻痹基金会赞助支持并给与经费下进行之计画所开发制造出。
七、不活化流行性脊髓灰质炎疫苗
疫苗效用之得以突破来自恩德斯之脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的 研究 ，三价死的之沙克脊髓灰质炎疫苗是使用生长于猕猴肾脏细胞培养中之病毒制备，于1955年取得许可证，此疫苗立即面临三个问题：即病毒不活化作用不完全、免疫效价具高度变异性及希尔曼等人发现一种新的先天性猕猴多瘤病毒(polyomavirus,SV40)污染，在此之前科学家无法侦测到该病毒，同时发现SV40病毒能对抗脊髓灰质炎疫苗中福马林的完全不活化作用。
SV40病毒是由于希尔曼等人使用取自猕猴的肾脏进行细胞培养时发现，这些猕猴并未被当时随处皆有的先天性病毒感染，于是他们选择并引介非洲Cercopithecus猴来避开此问题，发现由此种猴子得来之肾脏细胞十分容易让病毒复制并产生细胞病理改变，使得 研究 人员可以侦测到目前尚未能发现到的病原，特别的是，使用此种细胞可以让工作人员侦测到SV40，后来发现此种病毒会使刚出生的仓鼠产生癌症。
当最终产品中发现有少量存活的SV40病毒时，大大中断这种死的脊髓灰质炎疫苗的制造，然而，如以无先天性病毒的Cercopithecus猴肾脏细胞来取代，此问题就很快地获得解决，努力克服高度变异之效价使希尔曼等人发展出一种纯化具有精确标准化效价之脊髓灰质炎疫苗(Purivax)，此产品于1960年获得许可证，但是最终因为商业上的理由而停产。
口服沙宾脊髓灰质炎活疫苗是基于使用非神经性脊髓灰质炎病毒[株]制成，在1960年得到许可证，此种疫苗仍然碰到SV40病毒污染的麻烦，但是就死疫苗而言，使用Cercopithecus猴肾脏培养则轻易解决了这个问题，至今活疫苗仍然保留微量的神经毒性，但极少引起疫苗接种者或与之接触者之脊髓灰质炎，尽管如此，活性脊髓灰质炎疫苗是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。
八、预防小儿疾病的活疫苗
1957年时希尔曼等人体认到小儿用减毒活疫苗如麻疹、腮腺炎、德国麻疹、水痘及其混合疫苗具有未来发展的可能性，即使那时仍然只是个理论上的梦想，然而此观念的重要性却对许多小儿病毒性疾病提出简单的解决方法。
个别小儿活病毒疫苗之 研究 与发展面临许多障碍，通常面临相同问题，其中的障碍为如何发展制造出大量不同代数且具商业品质之合格疫苗，以这些疫苗进行临床试验找出可接受之毒性且具适当效价的代数，通常由最高代数、最小毒性开始往回追溯，由于没有动物模式而且没有减毒标记，因此所有试验必须在自愿之儿童身上进行，详细临床观察及运用判断力是主要的指引方针，每一种候选疫苗的有效性是以两次安慰剂控制之效价试验来证实，每一种疫苗的安全性确认通常以10至20,000位受试儿童及与他们接触者进行测试，适当的疫苗必须提供长期保护作用，混合疫苗里的个别疫苗须要调整剂量以维持与单独给予时所产生之最佳免疫反应相同，最后，所有疫苗必须在储藏及供销时保持安定，每一种活性病毒疫苗都有个别的问题及解决方法，以下将会讨论到。
九、麻疹疫苗
制备麻疹疫苗重要的是去除在鸡蛋里（提供细胞培养所需之组织）遍布的鸟类白血病病毒污染，由于有科学家培育出无白血病的鸡只而解决了此问题，而原始恩德斯的EdmonstonB麻疹病毒对于儿童的毒性太大，但如果于开始时同时给与麻疹免疫球蛋白就可以减少其毒性，更好的解决方法是希尔曼等人研发出进一步减毒之Moraten[株]的麻疹病毒，无须使用免疫球蛋白，但必须证明改良之Moraten病毒亚其高度有效性及安全性与原始病毒相同。
十、腮腺炎疫苗
希尔曼实验室发现JerylLynn腮腺炎病毒[株]分离物并加以减毒，得到一种非常适用之无神经毒性且具高度免疫生成性的疫苗。
十一、抗肝炎疫苗的发现及发展
希尔曼实验室于1960年代早期展开大型实验室及田野 研究 想要找出引起A型及B型肝炎之病毒。
1、A型肝炎病毒及疫苗
1973年希尔曼等人发表早期在狨(marmosets)这种动物体内分离出A型肝炎病毒之CR326病毒[株]，最近发现邓哈特(FreidrichDeinhardt)从前在狨身上分离出的GB病毒是黄病毒属(Flavivirus)，而非A型肝炎病毒，GB病毒的发现具有特殊意义，因为比C型肝炎黄病毒属的发现要早，由于希尔曼实验室对A型肝炎病毒及A型肝炎特性完整的 研究 ，使得科学家可能写下传染性肝炎新的一章，1978年希尔曼等人发展及报告一种具高度保护性福马林处理之病毒疫苗，使用由受感染的狨肝脏纯化出的病毒制造，1979年希尔曼实验室的一个突破性发现：A型肝炎病毒可在细胞培养中繁殖，打开了制造人用疫苗之大门，此种杀死病毒疫苗（依据1978年狨肝脏原型制造程序制造）在控制之田野 研究 中证明极为安全并具保护性，该疫苗于1994年取得许可证，如今已在世界许多地区进行例行接种，该实验室也继续追求肝脏病毒疫苗的长期发展。
2、B型肝炎病毒疫苗
由血浆制成之B型肝炎疫苗
1965年布伦博格及普林斯(BlumbergandPrince)发现人类B型肝炎病毒带原者血液内存有该病毒的表面抗原，于是开启发展B型肝炎疫苗之大门，由资料几乎是零开始，希尔曼实验室于1968年使用由人类带原者血浆纯化得来之表面抗原，作为B型肝炎候选疫苗，并探讨其纯化、生产、不活化、安全性及有效性，结果所有过程皆成功。B型肝炎病毒不会在体外繁殖，因此在每一个多重不活化步骤以替代病毒之不活化作用的检验，来作为疫苗安全性的保证，免除遭受存在于人类血液中B型肝炎病毒及其它所有可能微生物种类的感染。此疫苗的高度有效保护性已经得到证明，首先在黑猩猩之病毒攻击 研究 ，接着在1980年进行人体控制临床试验，此疫苗证明不但安全而且具有高度保护性，最后于1981年获得许可证供一般人接种使用，此时已经是希尔曼等人首先展开大规模 研究 后的13年了。
十二、重组表现疫苗
此时合格之人体带原者血浆的供应开始无法符合市场的需求，1975年希尔曼与加州大学及华盛顿大学的卢特博士(Dr.Rutter)与霍尔博士(Dr.Holl)合作发展出一种基因重组表现系统来生产B型肝炎抗原，于酵母菌中进行之基因重组表现达到，而希尔曼实验室却得到最佳之收获及表现作用，纯化之重组抗原取代了血浆制造疫苗之抗原，且所制造出的产品与血浆制剂同样效果，基因重组B型肝炎疫苗于1986年取得许可证，这是首度开始重组 研究 11年后的事，这两种16B型肝炎疫苗代表着世界上第一种病毒次单元疫苗，第一种得到许可证预防人类癌症之疫苗，及第一种基因重组表现之疫苗，此种疫苗由于受到世界卫生组织之激励与推广，如今正推展对超过100个国家的所有婴儿进行例行性免疫接种。
十三、现代时期及未来疫苗
目前疫苗学（至少对病毒性疫苗而言）内容十分复杂，并大部分朝向发展次单元疫苗而努力。目前次单元疫苗都在相同基础上研发，被认为是重组次单元B型肝炎疫苗技术的延伸，这是一开始企图研发抗爱滋病疫苗时就努力追求的，目前除莱姆疫苗(Lymevaccine)外，没有其它重组疫苗得到许可证（B型肝炎疫苗除外），对于全细胞活的及死病毒及细菌疫苗也应继续加以探究，最近惠氏(WyethLederleLaboratories)取得制造轮状病毒活疫苗的许可证是个例子。
现代时期人们正急切地祈求科学家发展新疫苗来控制20种以上的疾病，特别是结核病、疟疾、C型肝炎及艾滋病，由1985年开始直到今日所研发新疫苗之前瞻性表现十分贫瘠，而且充满着「随意承诺」的意味，且极少成功。
现今真正的问题在于何者主导未来？对于免疫反应中细胞调控及体液作用机制重要性之迟来认知，开启了疫苗 研究 的崭新时期，所得之报酬将远超过过去所见，此一新时代的展望对界定及了解免疫功能方面获得惊人的进展，体液及细胞调控免疫性两者之必要作用已经清楚建立，且在许多文献中都已呈现。
新疫苗依赖适当抗原及抗原决定基之监定，重要的是，它们必须依据「何物」呈现给免疫系统及如何呈现，在当今这个时期，大部分情况正好相反，有关抗原呈现技术极为进步，而以何物呈现的知识却很贫乏，以何物来呈现是疫苗（如抗爱滋病疫苗）的主要课题，直到获得更简单且更有效的抗原及抗原决定基发现与监定之方法学方可解决。
如何呈现的问题已经有新颖且让人兴奋的可能性出现，所有事件的核心在于重组B型肝炎疫苗所使用之突破性技术后，分子遗传学持续不断地发展出真核细胞之表现，再加上活的重组微生物及DNA载体可能提供之无穷希望，抗原在转感树突细胞的内生性之表现及呈现，使发展疫苗用以预防感染及治疗持续性传染病及癌症的机会大增，对于发展中国家众多人口需要廉价及容易施用的疫苗而言，转殖植物组织则可提供一个可能之解决方案，以改良之合成化学、制造适当线性排列组合之抗原及抗原决定基或在支架上排列成多序列，在将来也可能找出重要功用。
20世纪时所发展出之知识平台已经开拓成熟，并期望在21世纪初期成功，因此我们没有理由不乐观，同时期待成果一定会出现。
第二节 疫苗定义及分类
一、疫苗的概念
疫苗，是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品。
二、疫苗的分类
疫苗分为两类。
1、是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫 规划 确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫 规划 时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。
2、疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。
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